Su obra artística se centra en explorar las causas sociales y consecuencias de la muerte.

En 1990, Margolles fundó el colectivo artístico Proyecto SEMEFO (siglas del Servicio Mexicano

Forense). En el 2006 realizó una de sus obras fundamentales en la Bienal de Venecia, titulada ¿De qué otra cosa podríamos hablar? En 2012 fue reconocida con el Premio Príncipe Claus. Es representada por la galería LABOR en México.